CAS： 36315-01-2，2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶的应用(yòng)与制备研究

2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶是一种重要的有(yǒu)机合成中(zhōng)间體(tǐ)，俗称二甲氧基嘧啶或嘧啶胺，英文(wén)名(míng)称為(wèi)2 amino- 4, 6 dimethoxypyrimidine(缩写為(wèi)ADMP或ADM)，分(fēn)子式為(wèi)C6H9N3O2，分(fēn)子量為(wèi)155.15外观為(wèi)白色晶體(tǐ)或白色粉末，熔点為(wèi)94.5~96.5℃溶于甲醇、乙醇、甲苯和丙酮等有(yǒu)机溶剂，对热水有(yǒu)一定的溶解度，酸中(zhōng)成盐。2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶广泛用(yòng)于合成磺酰脲类除草(cǎo)剂，例如烟嘧磺隆、玉嘧磺隆、苄嘧磺隆及吡嘧磺隆等，其中(zhōng)以烟嘧磺隆除草(cǎo)剂用(yòng)量最大。國(guó)外农药生产(chǎn)企业如拜耳和杜邦等，都从中(zhōng)國(guó)采購(gòu)2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶关键中(zhōng)间體(tǐ)进行后续加工(gōng)甲；另外考虑到烟嘧磺隆复配制剂化合物(wù)麦草(cǎo)畏的扩产(chǎn)，未来市场可(kě)能(néng)会加大对2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶的需求。^[1]

应用(yòng)

除草(cǎo)剂按作(zuò)用(yòng)方式可(kě)分(fēn)為(wèi)光合作(zuò)用(yòng)抑制剂、呼吸作(zuò)用(yòng)抑制剂、生物(wù)合成抑制剂及生長(cháng)抑制剂等，不同类型的抑制剂有(yǒu)着不同的作(zuò)用(yòng)靶标。在各种作(zuò)用(yòng)靶标的化學(xué)除草(cǎo)剂研究中(zhōng)，以乙酰乳酸合成酶(ALS: Acetolactate Sythase)亦称乙酰羟酸合成酶(AHAS: Acetohydroxyacid Synthase)為(wèi)作(zuò)用(yòng)靶标的除草(cǎo)剂研究是农药化學(xué)除草(cǎo)剂中(zhōng)一个最重要的研究领域，也是化學(xué)农药中(zhōng)最活跃的研究领域之。该类除草(cǎo)剂与其他(tā)类型除草(cǎo)剂相比具(jù)有(yǒu)以下突出特点：①选择性强，对作(zuò)物(wù)高度安(ān)全；②活性高，杀草(cǎo)谱广，生物(wù)活性為(wèi)传统农药的100~1000倍；③无毒或毒性极低。至今已开发的ALS抑制剂的结构类型已多(duō)达十余种，它们基本上都是在随机筛选的过程中(zhōng)发现的，其中(zhōng)最具(jù)代表性的是磺酰脲类(SU)、三唑并嘧啶磺酰胺类(TP)、咪唑啉酮类(IM)和嘧啶氧(硫)苯甲酸(PS)等四大类除草(cǎo)剂。其中(zhōng)磺酰脲类的主要品种有(yǒu)20余种，适用(yòng)于谷类、大豆、水稻、小(xiǎo)麦、棉花(huā)、玉米等作(zuò)物(wù)田间及草(cǎo)坪的除草(cǎo)，用(yòng)量在2~120 g/hm²之间；三唑并嘧啶磺酰胺类除草(cǎo)剂是在磺酰脲类除草(cǎo)剂的基础上，采用(yòng)生物(wù)等排原理(lǐ)成功开发的又(yòu)一类典型的ALS除草(cǎo)剂。至今该类除草(cǎo)剂的主要品种有(yǒu)近十种，适用(yòng)于大豆、小(xiǎo)麦、玉米、水稻等作(zuò)物(wù)田间的除草(cǎo)，用(yòng)最在5~44 ghm²之间；咪唑啉酮类化合物(wù)是美國(guó)氰胺公(gōng)司于20世纪80年代初期开发的一类具(jù)有(yǒu)活性高、杀草(cǎo)谱广特点的除草(cǎo)剂，此类除草(cǎo)剂以杀草(cǎo)谱广而著称，它们既能(néng)防除一年生禾本科(kē)于阔叶杂草(cǎo)，也能(néng)防除多(duō)年生杂草(cǎo)。这类除草(cǎo)剂主要适用(yòng)于大豆、玉米、烟草(cǎo)、小(xiǎo)麦、花(huā)生等作(zuò)物(wù)田间的除草(cǎo)，用(yòng)量在35~2000g/hm²之间；嘧啶水杨酸类除草(cǎo)剂的开发是继磺酰脲和稠杂磺酰胺类除草(cǎo)剂之后，主要由日本组合化學(xué)公(gōng)司于上世纪90年代发展起来的又(yòu)一类超高效除草(cǎo)剂。该类除草(cǎo)剂适用(yòng)于水稻、小(xiǎo)麦、棉花(huā)等作(zuò)物(wù)田间的除草(cǎo)，用(yòng)量在10~70 g/hm²之间。在以上各类ALS抑制剂的众多(duō)产(chǎn)品中(zhōng)，其中(zhōng)含活性亚结构4,6-二甲氧基嘧啶的除草(cǎo)剂的研究最為(wèi)广泛而深入。

二十世纪七十年代末随着高效品种氯磺隆的发现，接着开发出甲碘隆，随后又(yòu)开发出甲嘧磺隆、氯嘧磺隆、苯磺隆、阔叶散、苄嘧磺隆等一系列品种。这些品种从结构上看均含有(yǒu)磺酰脲桥结构，且在磺酰脲桥的氮原子上无取代时活性较高，桥链脲端一般為(wèi)活性亚结构 4,6-二甲氧基嘧啶，磺酰基一端主要為(wèi)取代苯环、杂环、稠杂环等。在磺酰脲桥上通过在磺酰基端延長(cháng)一个碳原子、氧原子或氨原子的修饰也获得许多(duō)高活性品种。图1-1，除草(cǎo)活性的4,6-二甲氧基嘧啶类衍生物(wù)按桥链的不同分(fēn)為(wèi)磺酰脲桥、氧桥、硫桥、碳桥、氮桥、杂环桥链以及其它桥链等。因此，2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶的合成長(cháng)期以来一直受到农药企业及科(kē)研人员的广泛关注，对于它的合成工(gōng)艺进行研究与完善，具(jù)有(yǒu)非常重要的意义。^[2-3]

制备方法^[1]

1、丙二酸酯路線(xiàn)

1.1 丙二酸酯-胍盐路線(xiàn)

硝酸胍(或盐酸胍)与丙二酸二乙酯(或甲酯)经过环化反应得到2-氨基-4.6-二羟基嘧啶，2-氨基-4.6-二羟基嘧啶再与三氯氧磷、三乙胺反应生成2-氨基-4,6-二氯嘧啶，2-氨基-4,6-二氯嘧啶进一步与甲醇钠/甲醇溶液反应得到2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶。丙二酸二乙酯硝酸胍合成路線(xiàn)见下图。

1.2：丙二酸二乙酯和硝酸胍為(wèi)原料，经环合，重氮甲烷重氮化，两步法制得2-氨基-4, 6-二甲氧基嘧啶。

2、丙二腈路線(xiàn)

2.1 丙二腈单氰胺路線(xiàn)

Parikh等以丙二腈和甲醇為(wèi)原料，甲苯為(wèi)溶剂，在反应温度為(wèi)10~15°C条件下，通入干燥氯化氢气體(tǐ)进行反应，反应完毕，氮气氛围下进行过滤，得到1,3二甲基丙二脒二盐酸盐。在反应温度為(wèi)10~15°C条件下，将1,3-二甲基丙二脒二盐酸盐加入到碳酸氢钠溶液中(zhōng)进行快速中(zhōng)和，然后加入50%单氰胺溶液，缓慢升温至25°C 左右，搅拌反应4~5h，过滤，干燥，制得3-氨基-3-甲氧基-N-氰基2-丙脒，3-氨基-3-甲氧基-N氰基-2-丙脒在以甲苯為(wèi)溶剂条件下，经受热环化反应得到2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶。丙二腈-单氰胺合成路線(xiàn)：

2.2 丙二腈硝酸胍路線(xiàn)

凌云等以丙二腈和甲醇為(wèi)原料，固體(tǐ)四氯化钛為(wèi)催化剂，乙酸乙酯為(wèi)溶剂制得中(zhōng)间體(tǐ)1,3-二甲基丙二脒二盐酸盐，1,3-二甲基丙二脒二盐酸盐经过过滤、干燥后，加入甲醇，升温至40~45°C，然后进行保温反应制得六甲氧基丙烷，六甲氧基丙烷进一步与硝酸胍、氯化钴和甲醇钠反应制得2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶，以丙二腈计，总收率约為(wèi)54.8%。丙二腈硝酸胍合成路線(xiàn)：

2.3丙二腈-氯氰路線(xiàn)

Fuchs等以丙二腈和甲醇為(wèi)原料，向该反应體(tǐ)系中(zhōng)通入氯化氢气體(tǐ)，制备1,3二甲氧基丙二脒二盐酸盐，然后经液碱中(zhōng)和，得到1,3-二甲氧基丙二脒湿品，将湿品烘干。将3.5mL压缩的氯氰加入到1,3二甲氧基丙二脒的四氢呋喃溶液中(zhōng)，25°C搅拌，保温2h，过滤，滤饼為(wèi)1,3-二甲氧基丙二脒单盐酸盐；滤液浓缩，加入乙醚析晶，得到中(zhōng)间體(tǐ)3-氨基3-甲氧基-N腈基2-丙脒，然后经过环合，得到2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶丙二腈氯氰合成路線(xiàn)：

3、2氯-4,6二甲氧基嘧啶路線(xiàn)

Kawada等以二氧六环為(wèi)溶剂，2氯-4,6-二甲氧基嘧啶、苯甲胺和碳酸钾為(wèi)反应物(wù)，回流保温反应4d，过滤，滤液浓缩，硅胶色谱柱层析，得到(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)苯甲胺；将(4,6-二甲氧基嘧啶-2基)苯甲胺加入到甲醇中(zhōng)，以20%氢氧化钯為(wèi)催化剂，在0. 1MPa进行催化加氢，过滤、蒸馏、柱层析得到2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶。以2-氯-4,6-二甲氧基嘧啶计，产(chǎn)品收率為(wèi)85%。2-氯-4,6二甲氧基嘧啶合成路線(xiàn)：

4、 2,4,6三氯嘧啶路線(xiàn)

Spencer以乙醇為(wèi)溶剂，吸收氯化铵氢氧化钠制备的氨气，得到氨气的乙醇溶液，然后向该溶液中(zhōng)滴加2,4,6-三氯嘧啶-乙醇溶液，保温产(chǎn)生白色晶體(tǐ)，过滤，并用(yòng)水打浆搅拌，得到2-氨基4,6-二氯嘧啶和4-氨基2,6二氯嘧啶混合物(wù)；在混合物(wù)中(zhōng)加入苯进行萃取浓缩，得到2-氨基-4,6-二氯嘧啶，纯度為(wèi)85%；将2-氨基 -4,6-二氯嘧啶产(chǎn)品加入到甲醇中(zhōng)，滴加甲醇钠进行回流反应，经乙醚萃取、柱层析得到2氨基-4,6-二甲氧基嘧啶：

5、丙二酰胺-单氰胺路線(xiàn)

张闰扬等以丙二酰胺為(wèi)原料，通过甲基化试剂硫酸二甲酯在Lewis酸催化条件下进行丙二酰胺的O-甲基化，得到二甲氧基丙二亚胺二甲基硫酸氢盐，然后经碳酸氢钠中(zhōng)和、单氰胺氰化和甲苯溶剂环合制备2氨基-4,6-二甲氧基嘧啶：

光谱學(xué)信息

红外：IR (neat cm^{-1 )} 3407, 3308, 3181, 1633, 1569, 1444, 1409, 1360, 1210, 1147, 1100, 1043, 1008, 926, 791, 769, 681. ^[4]

核磁共振（NMR）：^[4]

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 5.46 (s, 1 H), 5.40 (s, 2 H), 3.83 (s, 6 H).

¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 172.4, 162.5, 79.4, 53.7.

参考文(wén)献

[1] 李静, 左兰兰, 董浩浩. 等. 2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶合成工(gōng)艺研究[J]. 精(jīng)细与专用(yòng)化學(xué)品, 2020(12), 28(12): 38-42.

[2] 潘海龙. 2-氨基-4，6-二甲氧基嘧啶的合成[J]. 浙江化工(gōng), 2016, 47(5), 13-16.

[3] 李元祥. 新(xīn)型4,6-二甲氧基密啶类衍生物(wù)的合成及除草(cǎo)活性研究[D]. 山(shān)东大學(xué), 2007, 1-2.

[4] Cheung, C. W.; Surry, D. S.; Buchwald, S. L. Mild and Highly Selective Palladium-Catalyzed Monoarylation of Ammonia Enabled by the Use of Bulky Biarylphosphine Ligands and Palladacycle Precatalysts. Org. Lett. 2013, 15, 3734– 737.