3-(三氟甲磺酰基)-4-氟苯磺酰胺的制备方法

背景及概述^[1]

3-(三氟甲磺酰基)-4-氟苯磺酰胺是一种有(yǒu)机中(zhōng)间體(tǐ)，可(kě)由间氯过氧苯甲酸為(wèi)原料通过三步反应制备得到。3-(三氟甲磺酰基)-4-氟苯磺酰胺可(kě)用(yòng)于制备化合物(wù)ABT-263。

制备^[1-3]

报道一、

将甲基紫精(jīng)盐酸盐(methyl viologen hydrochloride)(0.51g)于DMF(二甲基甲酰胺)(35mL)中(zhōng)的溶液在25℃用(yòng)三氟 甲基碘(trifluoromethyl iodide)饱和，用(yòng)2‑氟苯硫酚a(5.1g，4.24mL)和TEA(三 乙胺)(8.8mL)处理(lǐ)，搅拌22小(xiǎo)时，用(yòng)水(240mL)稀释，然后用(yòng)乙醚萃取。将 萃取物(wù)用(yòng)1M NaOH、饱和氯化铵溶液和盐水洗涤，然后浓缩，得到5.33g 中(zhōng)间體(tǐ)b(68％收率)。

在25℃将中(zhōng)间體(tǐ)b(5.33g)于1∶1∶2四氯化碳/乙腈/水(336mL)中(zhōng)的溶液用(yòng)高碘酸钠(23.86g)和三氯化钌(III)水合物(wù)(77mg)处理(lǐ)，搅拌18小(xiǎo)时，用(yòng)二氯甲烷(50mL)稀释，然后经过硅藻土()过滤。滤液用(yòng)饱和碳酸氢钠溶液洗涤，然后用(yòng)二氯甲烷萃取。萃取物(wù)用(yòng)盐水洗涤并干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。浓缩物(wù)经过硅胶过滤，得到6.52g中(zhōng)间體(tǐ)c(77％收率)。

在120℃将中(zhōng)间體(tǐ)c(6.42g)于氯磺酸(5.6mL)中(zhōng)的溶液搅拌18小(xiǎo)时，冷 却至25℃，然后移液到碎冰上。混合物(wù)用(yòng)乙酸乙酯萃取，萃取物(wù)用(yòng)水和盐 水洗涤并干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到5.71g中(zhōng)间體(tǐ)d(62％收率)。

在‑78℃将中(zhōng)间體(tǐ)d(5.71g)于异丙醇(175mL)中(zhōng)的溶液用(yòng)氢氧化铵(24mL) 处理(lǐ)1小(xiǎo)时，搅拌1小(xiǎo)时，用(yòng)6M HCl(88mL)淬灭，温热至25℃，然后浓缩。 将浓缩物(wù)与水混合，然后用(yòng)乙酸乙酯萃取。对萃取物(wù)进行干燥(MgSO4)，过 滤并浓缩。浓缩物(wù)从乙酸乙酯/己烷中(zhōng)重结晶，得到4.33g中(zhōng)间體(tǐ)3-(三氟甲磺酰基)-4-氟苯磺酰胺(80％收率)。

报道二、

步骤1：二(2-氟苯基)碘鎓四氟硼酸盐

在室温下，将85％的间氯过氧苯甲酸(6.1g)加入到二氯甲烷(100mL)中(zhōng)，加入1-氟-2- 碘苯(6g)，然后缓慢滴加三氟化硼乙醚(8.5mL)。所得反应液继续在室温下搅拌1.5小(xiǎo)时后，冷却至0℃，加入2-氟苯硼酸(4.2g)，恢复至室温搅拌1小(xiǎo)时。所得反应液直接加入装(zhuāng)有(yǒu) 200～300目硅胶(60g)的短柱中(zhōng)纯化，以二氯甲烷(600mL)洗去杂质(zhì)，二氯甲烷/甲醇(20/1，1.2 L)洗得粗产(chǎn)品。浓缩除去溶剂后，用(yòng)二氯甲烷(30mL)、乙醚(100mL)的混合液打浆，过滤干燥得产(chǎn)品(8.8g)。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.19～8.22(m，2H)，7.66～7.72(m，2H)，7.29～7.38(m，4H)。

步骤2：1-氟-2-((三氟甲基)磺酰基)苯

将二(2-氟苯基)碘鎓四氟硼酸盐(1.0g)、三氟亚甲磺酸钠(507mg)、氧化亚铜(36mg)加入N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中(zhōng)，反应液在氮气保护下50℃搅拌过夜。然后将反应液冷却至室温，倾入水中(zhōng)，用(yòng)乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗产(chǎn)品。经柱层析纯化，以石油醚/二氯甲烷(3/1)洗脱，得产(chǎn)品(1g)。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.00～8.04(m，1H)，7.82～7.88(m，1H)，7.43～7.48(m，1H)， 7.33～7.38(m，1H)。

步骤3：3-(三氟甲磺酰基)-4-氟苯磺酰胺

0℃下，1-氟-2-(三氟甲基磺酰基)苯(1g)，溶于氯磺酸(3mL)中(zhōng)，在氮气保护下于120℃搅拌22小(xiǎo)时。冷至室温，加入二氯亚砜(1mL)，氮气保护下于室温反应24小(xiǎo)时。然后将體(tǐ)系倾入-50℃的乙酸异丙酯与水的混合液中(zhōng)淬灭，升至室温，分(fēn)出有(yǒu)机相，重新(xīn)冷却至 -50℃，在氮气保护下加入氨水(6mL)反应1小(xiǎo)时。加入6M的盐酸(10mL)淬灭反应，升至室温，分(fēn)出有(yǒu)机相，用(yòng)4M的盐酸溶液洗涤2次，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗产(chǎn)品。经柱层析纯化，以石油醚/乙酸乙酯(2/1)洗脱，得产(chǎn)品(1g)。

报道三、

1-氟-2-((三氟甲基)磺酰基)苯的制备

2,4,6-三甲苯基-2-氟苯基碘鎓三氟甲基磺酸盐(Sanford M 等 JACS, 2005, 127, 7330. 和 Widdowson, D. 等 Tetrahedron Letters 2000, 41, 5393.)(0.1g,0.204mmol)、三氟甲烷亚磺酸钠(0.035g, 0.224mmol)和氧化铜(I)(2.92mg, 0.020mmol)称重装(zhuāng)入装(zhuāng)备有(yǒu)磁性搅拌棒的反应器。添加N,N-二甲基甲酰胺(1ml)，反应器被盖上盖子和在25℃加热24小(xiǎo)时。粗制的反应混合物(wù)的HPLC分(fēn)析表明形成1-氟-2-((三氟甲基)磺酰基)苯。

4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰氯的制备

1-氟-2-((三氟甲基)磺酰基)苯(80g)被装(zhuāng)入备有(yǒu)架空搅拌器，氮气入口，冷凝器，洗涤器，温度传感器和热浴的反应器。通过另外的漏斗慢慢地添加氯磺酸(307g)。然后加热混合物(wù)直至120℃并且在120℃保持22小(xiǎo)时。混合物(wù)被冷却至室温。在一次加料中(zhōng)在环境温度将亚硫酰氯(118g)添加到该反应混合物(wù)。在25℃搅拌该混合物(wù)24小(xiǎo)时。取出样品并且HPLC显示出反应完成，其中(zhōng)1.1%的磺酸剩下。乙酸异丙酯(775g)被冷却至-50℃。水(600g)被装(zhuāng)入乙酸异丙酯溶液。通过另外的漏斗将反应混合物(wù)慢慢地转移到乙酸异丙酯/冰混合物(wù)。在添加期间内部温度增加到0.8℃。将冷反应混合物(wù)升温15℃并且分(fēn)离各层。有(yǒu)机层用(yòng)于下一步而没有(yǒu)分(fēn)离。

3-(三氟甲磺酰基)-4-氟苯磺酰胺的制备

将上述溶液被装(zhuāng)入备有(yǒu)架空搅拌器，氮气入口，温度传感器和冷却浴的烧瓶。使用(yòng)丙酮/干冰浴，溶液被冷却至-50℃。通过另外的漏斗，将氢氧化铵(238g)溶液慢慢地添加到反应混合物(wù)。内部温度被保持在约-40℃。HPLC显示反应完成。溶液被冷却至-60℃。6NHCl(600g)被慢慢地添加到反应混合物(wù)来保持温度低于-35℃。使混合物(wù)升温至室温。分(fēn)离各层，和有(yǒu)机层用(yòng)375g的4NHCl洗涤两次。在真空条件下蒸馏有(yǒu)机层，浴温為(wèi)40-50℃。甲苯(700g)被添加到残余物(wù)，在室温搅拌该混合物(wù)1小(xiǎo)时。过滤混合物(wù)并且用(yòng)甲苯洗涤，获得标题化合物(wù)。

参考文(wén)献

[1] [中(zhōng)國(guó)发明,中(zhōng)國(guó)发明授权] CN200780042605.5 芳基磺酰胺化合物(wù)

[2] [中(zhōng)國(guó)发明,中(zhōng)國(guó)发明授权] CN200810025940.0 化合物(wù)ABT-263的合成方法

[3] [中(zhōng)國(guó)发明,中(zhōng)國(guó)发明授权] CN200980132472.X 用(yòng)于制备凋亡启动子ABT-263的方法