2-氟-5-吡啶硼酸的CAS号是351019-18-6，分(fēn)子式為(wèi)C5H5BFNO2，分(fēn)子量為(wèi)140.91[1]。熔点為(wèi)177-178°C (dec.)，沸点為(wèi)311.5±52.0 °C(Predicted)，密度為(wèi)1.34±0.1 g/cm3(Predicted)。酸度系数為(wèi)6.97±0.10(Predicted)。

图1 2-氟-5-吡啶硼酸的结构。

合成

图2 2-氟-5-吡啶硼酸的合成路線(xiàn)[2]。

将正丁基锂(15%己烷，3.6 mL, 5.76 mmol, 1.2等量)加入到干燥的醚(5 mL)中(zhōng)，在N2气氛下，冷却至-78℃。滴加5-溴-2-氟吡啶(0.5 mL, 4.86 mmol, 1等量)的干醚(3 mL)溶液，得到的黄色沉淀在-78℃搅拌45分(fēn)钟。加入三甲基硼酸盐(0.66 mL, 5.83 mmol, 1.2等量)，反应加热至室温，然后搅拌1小(xiǎo)时。反应混合物(wù)用(yòng)5%氢氧化钠水溶液(25 mL)处理(lǐ)，在冰中(zhōng)冷却，用(yòng)3m盐酸酸化，直到中(zhōng)性pH(通用(yòng)指示纸)。用(yòng)乙酸乙酯(3 x 50 mL)提取溶液，有(yǒu)机相结合，用(yòng)MgSO4烘干。通过减压蒸发除去溶剂得到棕黄色固體(tǐ)，用(yòng)10%的乙酸乙酯/石油醚洗涤得到3.85 (456 mg, 73%)的2-氟-5-吡啶硼酸。熔点是 190-191 degc。

图3 2-氟-5-吡啶硼酸的合成路線(xiàn)[3]。

配备回流冷凝器和温度探头的72L反应器。向反应器中(zhōng)加入5-溴-2-氟吡啶（1.17升，0.568摩尔）、甲苯（18.2升）和硼酸三异丙酯（3.13升，0.68摩尔，1.2当量）并搅拌。向反应器中(zhōng)加入四氢呋喃（4.4升），并将反应混合物(wù)冷却至-35至-50℃。在保持-35至-45°C的温度的同时，小(xiǎo)心地将正丁基锂（2.5 M己烷溶液，5.44 L，0.68 mol，1.2当量）添加到反应器中(zhōng)。5小(xiǎo)时后，认為(wèi)反应完成，并将反应混合物(wù)加热至-15至-20°C。向反应器中(zhōng)加入2M HCl（11.80L），同时将温度保持在-15°C和0°C之间。将反应混合物(wù)在18至23℃下搅拌（16小(xiǎo)时），并分(fēn)离相。然后用(yòng)6M氢氧化钠（6.0L）提取有(yǒu)机物(wù)。在反应器中(zhōng)混合酸性和碱性水相，并添加6M HCl（2.5L），直到达到pH 7.5。然后向水相中(zhōng)加入氯化钠（6.0kg）。然后用(yòng)THF（3x20L）萃取水相。合并的有(yǒu)机物(wù)用(yòng)硫酸镁干燥并浓缩，得到1300g棕黄色固體(tǐ)2-氟-5-吡啶硼酸（粗产(chǎn)率81%）。

图4 2-氟-5-吡啶硼酸的合成路線(xiàn)[4]。

向500 mL三颈烧瓶中(zhōng)装(zhuāng)入甲苯（85 mL）并冷却至-60°C以下，在10分(fēn)钟内滴加n-BuLi（1.6 M己烷溶液，48.6 mL，77.8 mmol）。在内部温度达到-60°C后，滴加3-溴吡啶（6.8 mL，70.7 mmol）甲苯（30 mL）溶液，以保持内部温度低于-50°C。沉淀棕黑色固體(tǐ)，搅拌所得浆液20分(fēn)钟。滴加THF（30 mL）以保持内部温度低于-50℃，搅拌所得浆液15分(fēn)钟。通过注射器向浆液中(zhōng)加入一份硼酸三异丙酯（19.6 mL，84.9 mmol）。将溶液加热至-15℃，用(yòng)HCl（aq）（2.7 N，70.0 mL）猝灭反应，并将溶液转移至分(fēn)液漏斗。收集水层，用(yòng)水（10 mL）洗涤有(yǒu)机层，并用(yòng)NaOH（aq）（10 N）将合并的水层中(zhōng)和至pH 7，并用(yòng)THF（200 mL x 1，125 mL x 2）提取。真空浓缩合并的有(yǒu)机物(wù)，将残留物(wù)溶解在THF/CH3OH（1:140ml）中(zhōng)，过滤，并用(yòng)CH3CN稀释至300ml。通过蒸馏将溶剂切换至CH3CN并浓缩至100ml。通过过滤收集固體(tǐ)，為(wèi)灰白色固體(tǐ)6-氟吡啶-3-基-3-硼酸。然后对上述产(chǎn)物(wù)用(yòng)n-BuLi（1.6M己烷溶液，19.5ml，31.3mmol）、硼酸三异丙酯（7.9ml，34.1mmol）和HCl（aq）（2.7N，28.4mL）处理(lǐ)，得到2-氟-5-吡啶硼酸（3.0g，74%产(chǎn)率），為(wèi)棕黄色固體(tǐ)。

应用(yòng)

吡啶硼酸是芳基硼酸的一个重要分(fēn)支，是目前芳基硼酸中(zhōng)应用(yòng)最广泛，需求量最大的一种[5-6]。值得一提的是，2-氟-5-吡啶硼酸是一个重要的医(yī)药中(zhōng)间體(tǐ)，可(kě)作(zuò)為(wèi)甾族化合物(wù)、磺胺类、抗组胺类及螺环酰胺类等药物(wù)的合成原料[7]。其中(zhōng)，吡啶硼酸类化合物(wù)是近年来发现的较好的中(zhōng)间體(tǐ)，根据 Suzuki 芳基偶联反应的机制，利用(yòng)2-氟-5-吡啶硼酸化合物(wù)可(kě)以在温和的条件下实现吡啶环与其他(tā)芳杂环的对接[8]。因此，2-氟-5-吡啶硼酸类中(zhōng)间體(tǐ)产(chǎn)品的市场需求量极為(wèi)巨大，市场前景广阔。

储存条件

2-氟-5-吡啶硼酸需在密闭，阴凉，通风干燥处下保存，其带有(yǒu)刺激性，避免直接接触，是一种化工(gōng)中(zhōng)间體(tǐ)，遠(yuǎn)离氧化物(wù)。

参考文(wén)献

[1] X. An, J. Liu, W. Zhou, M. Hu, Method for preparing Tedizolid, and Tedizolid crystal, Shanghai Acebright Pharmaceuticals Group Co., Ltd., Peop. Rep. China . 2016, p. 10pp.

[2] X. Huang, W. He, L. Peng, L. Tang, L. Wang, Q. Bai, Method for preparing Venetoclax intermediate from 5-bromo-7-azaindole and its product, Chongqing Sansheng Industrial Co., Ltd., Peop. Rep. China . 2019, p. 11pp.

[3] V.P. Krasnobaeva, V.G. Shul'gin, I.I. Levitan, Electrolyte for plating of tin-lead alloy, USSR . 1976.

[4] L.J. Leeson, J.A. Lowery, C. Krieger, 21-Monoesters of steroids of the pregnane series, American Cyanamid Co. . 1962, p. 3 pp.

[5] Y. Li, J. Lin, W. Chi, P. Qiu, S. Wu, Preparation of pyridinyl oxazole derivatives as herbicide, Dongguan HEC Pesticides R&D Co., Ltd., Peop. Rep. China . 2022, p. 30pp.

[6] T. Shunto, A. Hirokawa, S. Saito, E. Okabe, H. Saito, 5-(2-fluoroalkoxy)pyridine derivative, liquid-crystal composition containing it, and display device using the composition, Chisso Corp., Japan . 1998, p. 13 pp.

[7] E. Wang, W. Wu, Synthesis and antibacterial activity of C-2 sulfur-bridged tetracyclofluoroquinolone antibacterial agent W1, Zhongguo Yaoke Daxue Xuebao 32(4) (2001) 245-249.

[8] Y. Yang, T. Cheng, D. Liu, Y. Wu, Y. Ren, D. Lin, X. Lu, Z. Wei, S. Zheng, X. Zhang, S. Zhao, Preparation of pyrimidine derivatives as FGFR4 inhibitors, Qilu Pharmaceutical Co., Ltd., Peop. Rep. China . 2021, p. 65pp.